治療灰指甲的藥物分為兩大類：口服和外用。選擇何種藥物治療灰指甲取決於幾個因素。有時，如果真菌感染大量盤踞或存在多年，口服藥物可能是完全消除感染的唯一途徑。患者偏好也是一種決定因素。在某些情況下，需要結合使用口服和外用藥物，因為這可能會更快地完全根除灰指甲。口服藥物治療灰指甲通常起效快，但也有很多副作用。
以前，灰黃黴素是治療灰指甲的唯一口服藥物。雖然它療效相當不錯，但是它有很多副作用，尤其是在高劑量的時候。灰黃黴素還需要很長的療程，一旦停藥，指甲真菌感染會經常復發。幸運的是，有新的、更有效的口服抗真菌藥物可以治療灰指甲。事實上，目前使用的口服藥物主要有三種。
1.特比萘芬
特比萘芬，也被稱為蘭美抒，是目前治療灰指甲最流行的處方藥物。特比萘芬用量為250毫克，每天一次；如果治療手指甲服用6周，如果治療腳趾甲服用12周。在治療開始前以及治療四周後，應進行全血細胞計數和肝功能試驗。
2.伊曲康唑
伊曲康唑（斯皮仁諾），通常是脈衝劑量給藥。最常見的治療計畫是口服200 mg，每天一次，每月服用一個星期，總共服用三個月。伊曲康唑可以與一些其他藥物相互作用，所以你必須告訴醫生你所使用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥。在治療開始前以及治療四周後，應進行肝功能檢查。
3.氟康唑
氟康唑（大扶康）每週給藥一次（150或300毫克），直至症狀緩解。看到結果之前，治療時間可能長六至九個月。這種抗真菌藥物可能與其他一些藥物相互作用，必須謹慎使用。幸運的是，使用氟康唑不需要驗血。
因為潛在的心理和身體不適，必須在考慮使用口服藥物治療灰指甲時，患者一定要非常謹慎。所有用於治療灰指甲的口服抗真菌藥物有可能損害肝臟。事實上，如果病人有肝病史，不應該被使用口服處方藥物治療灰指甲，而且醫生也不會開出這樣的處方藥物。即使沒有肝病史，經治醫師通常建議檢查肝酶才開始使用口服抗真菌藥物治療灰指甲。在某些情況下，治療開始後四個星期應再次檢查肝功能。此外，出現任何肝臟疾病的跡象，如黃疸（皮膚發黃或眼白）、小便黃赤、大便灰白、上腹部疼痛、疲勞或不適，應立即報告醫生。
一般的外用灰指甲治療藥物療效有限，通常需要結合口服或外科治療。一種更有效的灰指甲外用藥物是純天然精油。它比口服抗真菌藥物更安全，比一般的外用藥物治癒率也更高。
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